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En un pueblo lejano de las montañas, Ashitaka, el último joven guerrero del clan Emishi se ve obligado a matar un monstruo para proteger a su pueblo. Aunque demasiado tarde, descubre que la criatura con forma de jabalí que acaba de matar es uno de los dioses protectores del bosque. Al matar al jabalí, cae sobre él una maldición que adopta la forma de una cicatriz en su brazo y que va extendiéndose poco a poco. Ashitaka emprende un viaje hacia las tierras del clan Tatara, los fundidores de hierro, donde espera poder comprender el origen de esa misteriosa maldición antes de que cobre su vida. En el camino, conoce a San, La Princesa Mononoke, una joven criada por los lobos y dispuesta a morir para derrotar a los humanos. Contra su voluntad, Ashitaka se encuentra en medio de un círculo vicioso de matanzas; una lucha entre el hombre y la naturaleza.